由 X-MOL发布于 2018-06-06

过渡金属催化的惰性C-H键活化是实现有机分子官能化的重要方法之一。通过氢迁移、环化实现C(sp³)-H键官能化的过程称为“内源氧化还原”，该反应的核心步骤是杂原子α位C(sp³)-H键发生[1,5]-H迁移，随后阳离子中间体A经过6-endo型环化过程形成稠合的杂环产物。[1, n]-氢迁移（n = 4, 5, 6）策略已经成功地应用于构建一系列重要的结构，如四氢喹啉、四氢异喹啉、苯并吡喃、四氢化萘、螺羟基吲哚、二氢化茚等。日本学习院大学的Takahiko Akiyama课题组曾发展了依序氢迁移策略实现双C(sp³)-H键活化的过程，反应先后经历了[1,n]-[1,5]氢迁移（n = 4, 6）/环化，实现了非对映选择性地构建双环[3.2.2]壬烷和线型的三环等复杂结构。然而，基于氢迁移/环化实现对映选择性的双C(sp³)-H键官能化反应还一直没有实现。

最近，Takahiko Akiyama课题组以双手性磷酸镁作为催化剂，实现了不对称双C(sp³)-H键官能化。该反应包括两个过程：（1）通过双手性磷酸镁催化的[1,5]-H迁移，实现对映选择性和非对映选择性的C(sp³)-H键官能化；（2）通过非手性催化剂Yb(OTf)₃作用的[1,5]-H迁移，实现第二组非对映选择性的C(sp³)-H键官能化，由此形成稠合的三环哌啶衍生物。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 内源氧化还原过程实现C(sp³)-H键的官能化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图2. 依序氢迁移实现不对称双C(sp³)-H键官能化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者以肉桂基亚丙二酸甲酯4作为模板底物，反应通过如下过程进行优化：他们以双手性磷酸镁3作为催化剂，均三甲苯作为溶剂加热至60 ℃，以74%的产率、87%的对映选择性，一锅法得到稠合的三环产物，但产物的非对映选择性并不理想。随后他们使用对溴苄基取代氨基的类似物6a作为底物参与反应，仅得到单氢迁移/环化的产物7a，反应并未形成三环哌啶产物8a。他们又在体系中加入非手性的Yb(OTf)₃作为催化剂，以1,2-二氯乙烷作为溶剂加热至60 ℃，反应以96%的产率、96%的对映选择性以及11.5:1的非对映选择性得到目标产物8a，其非对映选择性得到明显的改善，最终通过分步氢迁移策略实现了这一过程。

图3. 分步氢迁移策略提高产物的非对映选择性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

随后，作者利用分步策略的不对称双C(sp³)-H键官能化方法对底物的适用范围进行考察。肉桂基苯环上取代基的位置及电性对反应结果没有明显的影响。

图4. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者通过DFT计算分别得到反应的第一个[1,5]-H迁移和环化过程的简化和实际的模型。基于简化模型的DFT计算结果，作者发现[1,5]-H迁移经由最高能垒的过渡态TS1，由此成为反应的决速步骤与立体选择性控制步骤。随后的环化过程经由较低能垒的过渡态TS2，构型不发生改变。手性磷酸与底物N-苄基之间的氢键作用对反应的立体选择性具有重要的影响。

图5. DFT计算的化学模型。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图6. [1,5]-H迁移/环化过程Gibbs自由能的变化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者进一步利用真实模型，对反应产生高对映选择性的过渡态TS1进行分析。TS_major比TS_minor的能量低2.4 kcal/mol。手性磷酸的磷氧基团和底物N-苄基基团的氢键作用使[1,5]-H迁移/环化过程保持合适的空间取向，在TS_major的状态下，底物更容易进入狭窄的手性空间；而对于TS_minor，催化剂与底物之间存在较大的空间排斥。

图7. TS_major和TS_minor的3D结构和相对能量。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Takahiko Akiyama教授课题组通过分步策略，实现了不对称双C(sp³)-H键的官能化。反应涉及双手性磷酸镁催化的[1,5]-H迁移，实现了对映选择性和非对映选择性的C(sp³)-H键官能化以及通过非手性催化剂Yb(OTf)₃的[1,5]-H迁移，实现了第二组非对映选择性的C(sp³)-H键官能化。该反应能以高产率、高对映选择性和非对映选择性得到稠合的三环哌啶产物。DFT计算证实氢键作用和狭窄的手性空间是控制[1,5]-H迁移反应立体选择性的关键。作者将继续深入研究，以期将这一组合催化体系用于其他手性转化过程。

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